OlaReDo Phase II Studie

Dr. med. Daniel Pink
Helios Klinikum Bad Saarow,
Sarkom Zentrum Berlin-Brandenburg, Deutschland

KLINISCHE PHASE II

German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG) Studie: kollaborative Studie. Prüfärzte aus ca. 12-15 deutschen Sarkom-Zentren in Zusammenarbeit mit dem Institut IKF Klinische Krebsforschung am Krankenhaus Nordwest, Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen Frankfurt.

Beurteilung der Wirksamkeit und Machbarkeit (bestimmt durch Sicherheit und Verträglichkeit) von Olaratumab und Doxorubicin Re-Exposition bei Anthrazyclin-vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom.

Progressionsfreie Überlebensrate nach 3 Monaten (PFSR3) nach RECIST 1.1

• Progressionsfreies Überleben (PFS)
• Objektive Ansprechrate (ORR) (d.h. CR oder PR)
• Krankheitskontrollrate (DCR) (d.h. CR, PR oder SD)
• Gesamtüberleben (OS)
• Bewertung unerwünschter Ereignisse gemäß CTCAE 4.03
• Studientherapie-Abbruchrate aufgrund von kardialer Toxizität
  (d.h. aufgrund von LVEF-Reduktion um mehr als 20% oder LVEF <45%)

Dies ist eine explorative, prospektive, offene, einarmige Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Machbarkeit (bestimmt durch Sicherheit und Verträglichkeit) von Olaratumab und Doxorubicin-Re-Exposition bei Anthrazyclin vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem (nicht-resektablem) oder metastasiertem Weichteilsarkom.

Fortgeschrittene Weichteilsarkome (STS) bleiben eine Erkrankungsgruppe mit schlechter Prognose. Die meisten Patienten sterben immer noch bereits innerhalb weniger Jahre nach der Diagnose einer Metastasierung (Santoro et al., 1995; Patel et al., 1998; Judson et al., 2014).
Kürzlich betrug das mediane Gesamtüberleben in einer randomisierten Phase-II Studie zur Untersuchung der Kombination von Olaratumab mit Doxorubicin bei Patienten, die diese Kombinationstherapie erhielten, 26,5 Monate, versus 14,7 Monate bei denjenigen, die Doxorubicin allein erhielten (Tap et al., 2016). Olaratumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen den ‚Platelet-derived growth factor‘ (PDGF)-Rezeptor α, der auch Antitumoraktivität in menschlichen STS-Xenotransplantaten zeigte (Tap et al., 2016).
Die Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens von 11,8 Monaten in dieser Studie war hochsignifikant und wurde zuvor bei keiner anderen systemischen Therapie bei metastasiertem STS beobachtet. Diese Ergebnisse basieren auf einer Phase-II-Studie. Daher ist eine konfirmatorische Phase III in Arbeit. Die Ergebnisse stehen noch aus.
Der große Gewinn an Gesamtüberlebenszeit mit Olaratumab führte zu einer beschleunigten EMA-Zulassung des Arzneimittels in Kombination mit Doxorubicin bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem STS. Diese Zulassung ist jedoch auf Patienten beschränkt, die nicht mit Anthrazyclinen vorbehandelt wurden.
Neben diesem großen Fortschritt mit Olaratumab wurden in den letzten Jahrzehnten nur wenige andere neue Medikamente für Patienten mit metastasiertem STS zugelassen, so dass therapeutische Möglichkeiten insbesondere für Anthrazyclin-vorbehandelte STS-Patienten sehr rar sind.
STS-Patienten mit hoher Tumorlast oder schnell fortschreitender Erkrankung werden üblicherweise mit einer anthrazyclinhaltigen Kombinationschemotherapie behandelt. Aufgrund der eingeschränkten Zulassung von Olaratumab können diese Patienten nicht mit Olaratumab und Doxorubicin behandelt werden, wenn ihre Krankheit schließlich fortschreitet oder rezidiviert. Darüber hinaus ist Olaratumab noch nicht für die Behandlung von Patienten mit neoadjuvanter oder adjuvanter Absicht zugelassen. Patienten, die eine neoadjuvante oder adjuvante Doxorubicin-haltige Chemotherapie erhalten haben, sind für eine Behandlung mit Olaratumab nicht mehr geeignet, wenn ihre Erkrankung fortschreitet.
In einer kürzlich veröffentlichten retrospektiven Studie untersuchten Prüfärzte, ob Anthrazyclin-vorbehandelte STS-Patienten sicher mit Anthrazyclinen in Kombination mit dem Cardioprotectant Dexrazoxan (DRZ) wiederbehandelt (“re-exponiert”) werden konnten (Schuler et al., 2016). In der Studie wurden nur Patienten, die einen klinischem Nutzen aus einer vorherigen anthrazyclinhaltigen Therapie (mindestens Stabilisierung der Erkrankung) hatten, untersucht. Eine Re-Exposition mit Anthrazyclinen und zusätzlichem DRZ zeigte bei diesen Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung ein bemerkenswertes OS. Kardiale Nebenwirkungen aufgrund hoher kumulativer Dosen von Anthrazyclinen, die ein Absetzen der Anthrazyclin-Behandlung erforderten, waren selten. Die Autoren folgerten, dass das beobachtete PFS von 9 Monaten ab Beginn der gleichzeitigen Verabreichung von DRZ darauf hinweist, dass eine fortlaufende Anthrazyklin-Therapie über die festgelegten maximalen kumulativen Dosen hinaus eine vielversprechende therapeutische Option bei Patienten mit metastasiertem STS darstellt (Schuler et al., 2016).
Bisher wurde eine Re-Exposition mit Anthrazyclinen bei Patienten mit metastasiertem STS, die von einer vorherigen Anthrazyklin-haltigen Therapie profitierten, in einer prospektiven Studie nie untersucht.
Aufgrund der sehr vielversprechenden Wirkung von Olaratumab und Doxorubicin bei Anthrazyclin-naiven Patienten und unter Berücksichtigung der Ergebnisse der retrospektiven Anthrazyclin-Re-Expositions-Studie gibt es eine eindeutige Rationale, die Wirkungen von Olaratumab und Doxorubicin auch bei Anthrazyclin-vorbehandelten Patienten in einer prospektiven klinischen Studie zu untersuchen.
Als Grundlage für die Auswahl des primären Endpunktes dieser Studie und die damit verbundene Fallzahlschätzung ist es wichtig, dass, wie van Glabekke et al. beschrieben, bei vorbehandelten STS-Patienten das 3- und 6-Monats-PFSR bei aktiven Arzneimitteln (Dacarbazin oder Ifosfamid, 146 Patienten) 39% bzw. 14% betragen. 3- und 6-Monats-PFSR betragen mit inaktiven Arzneimitteln wie Mitozolomid, Nimustin, Fotemustin, liposomenverkapseltem Aktivierungsmittel, Muramyltripeptid, Phosphatidylethanolamin, Etoposid etc. 21% bzw. 8%.

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Patienten können an der Studie teilnehmen, wenn sie unter einem lokal fortgeschrittenen (nicht-resektablem) oder metastasiertem STS leiden, ≥ 18 Jahre alt sind und zuvor eine anthrazyclinhaltige Chemotherapie erhalten haben.

Die Studienbehandlung wird alle 3 Wochen verabreicht (Zyklus q3w):

• Olaratumab 20 Milligramm pro Kilogramm (mg/kg) intravenös verabreicht (ca. 1 Stunde Infusion; Infusionsrate sollte 25 mg/min nicht überschreiten) an Tag 1 und Tag 8 des Zyklus 1 und 15 mg/kg Olaratumab intravenös verabreicht (ca. 1 Stunde Infusion; Infusionsrate sollte 25 mg/min nicht überschreiten) an Tag 1 und Tag 8 der Zyklen 2-8.
• Plus kardioprotektive Prophylaxe mit Dexrazoxan in einer Dosis, die dem 10-fachen der Doxorubicin-Dosis (mg/m2) entspricht, intravenös verabreicht (15-minütige Infusion) an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus für 8 Zyklen, nach der Olaratumab-Infusion 30 min vor Verabreichung von Doxorubicin
  Plus Doxorubicin 75 Milligramm pro Quadratmeter (mg/m2) intravenös verabreicht (IV) 30 min nach der Dexrazoxan-Verabreichung an Tag 1 eines jeden 21-Tage Zyklus für 8 Zyklen (Doxorubicin wird nach klinischer Praxis als intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion in weniger als 60 min verabreicht)
• Beginnend mit Zyklus 9 wird die Olaratumab- Erhaltungsmonotherapie mit 15 mg/kg IV (ca. 1 Stunde Infusion; Infusionsrate sollte 25 mg/min nicht überschreiten) an Tag 1 und Tag 8 jedes nachfolgenden 21-Tage-Zyklus verabreicht
• Im Falle einer Gewichtszunahme oder -abnahme des Patienten von weniger als 10% muss die Olaratumab-Dosis nicht neu berechnet werden. Eine Abweichung von ± 5% der berechneten Dosis ist für die Verabreichung von Olatumumab-Dosen zulässig.

Bitte beachten Sie, dass während der ersten beiden Zyklen nach der Olaratumab-Infusion und vor der Dexrazoxan- und Doxorubicin-Verabreichung eine 1-stündige Beobachtungsphase einzuhalten ist. Wenn nach den Infusionen von Olaratumab am Tag 1 und Tag 8 in den ersten beiden Zyklen keine infusionsbedingte Reaktion (IRR) vorliegt, ist für nachfolgende Behandlungszyklen keine Nachbeobachtung mehr erforderlich. Für den Fall, dass nach Zyklus 2 ein IRR Grad 1 oder 2 aufgetreten ist, wird die 1-stündige Beobachtungsphase für mindestens 2 Zyklen wiedereingeführt. Die wiedereingeführte Beobachtungsphase kann nach 2 Zyklen abgesetzt werden, wenn der Patient keine weiteren Anzeichen oder Symptome eines IRR zeigt.

Die Behandlung wird durchgeführt, bis eine dokumentierte progressive Erkrankung (PD), eine inakzeptable Toxizität oder andere Abbruchkriterien vorliegen. Im Falle eines vorzeitigen Absetzens der Doxorubicin-Behandlung aus anderen Gründen als der PD kann die Olaratumab-Monotherapie bei 15 mg / kg iv fortgesetzt werden, bis PD oder andere Abbruchkriterien erfüllt sind.

Das Tumor-Ansprechen wird radiologisch vor jedem zweiten Zyklus (ca. alle 6 Wochen ± 7 Tage) und während der Erhaltungsphase alle 3 Monate ± 3 Wochen bestimmt (nach RECIST V 1.1). Während des Follow-Up wird das Tumor Assessment alle 3 Monate ± 3 Wochen durchgeführt. Patienten, die die Studienmedikamente abgesetzt haben, werden weiterhin (wenn klinisch durchführbar) alle 3 Monate ± 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Ende der Studie, was auch immer früher eintritt, einem Tumor Assessment unterzogen. Ein Tumor Assessment ist bis zum Fortschreiten der Erkrankung erforderlich. Sobald eine Krankheitsprogression festgestellt wurde, sind keine weiteren Protokoll-erforderlichen Tumor Assessments erforderlich. Alle Patienten, die ≥ 1 Dosis Chemotherapie erhielten, sind in die Toxizitäts- und Wirksamkeitsanalysen eingeschlossen.