Kombinationstherapie mit Nivolumab und Trabectedin bei Patienten mit metastasiertem oder nicht-operablem Weichteilsarkom
EudraCT: 2017-001083-38
Sponsor’s Protocol Code: GISG-15
EDC: https://www.ctengine.com/nitrasarc-edc/
Obwohl in den letzten Jahren einige neue Medikamente für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Weichteilsarkom zugelassen wurden, ist die Prognose für diese Patientengruppe immer noch ungünstig, mit einer geschätzten medianen Überlebensdauer von 12 bis 15 Monaten. Es gibt somit einen dringenden Bedarf an neuen therapeutischen Optionen in dieser Indikation. Die Blockade der PD-1 (Programmed Death-1) ↔ PD-L1 (PD-Ligand 1) Achse hat bei Melanomen, Lungenkrebs, Nierenkrebs und anderen Krebsarten einen dauerhaften therapeutischen Effekt gezeigt.
Einige kürzlich veröffentlichte Studien legen nahe, dass Weichteilsarkome, oder zumindest einige Subtypen von Weichteilsarkomen, ebenfalls auf eine Immuntherapie ansprechen. Es liegt zudem die Vermutung nahe, dass eine Kombinationstherapie von Anti-PD1-Antikörpern mit Chemotherapie oder Radiotherapie effizienter ist, als eine alleinige Monotherapie mit PD1-Antikörpern. Trabectedin ist ein Wirkstoff mit antineoplastischer Funktion und verfügt über einen bisher einzigartigen Wirkmechanismus. Es gibt Hinweise darauf, dass die antitumoröse Aktivität von Trabectedin zumindest in Teilen auf die Blockade der Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen und/oder andere immunologische Effekte zurückzuführen ist (Modulation des Tumor-Mikromilieus).
Zudem zeigte eine Kombinationstherapie von Trabectedin und Anti-PD1 Antikörpern einen synergistischen Effekt der Wirkstoffe bei Versuchen in einem Mausmodell des Ovarialkarzinoms. Zusammenfassend gibt es wissenschaftliche Hinweise darauf, dass eine Therapie mit dem Anti-PD1 Antikörper Nivolumab bei Sarkompatienten effektiver sein könnte, wenn sie mit Trabectedin kombiniert wird. Die vorliegende Studie ist eine Phase II-Studie, die aus zwei Behandlungsgruppen besteht, in welche Patienten mit unterschiedlicher Grunderkrankung eingebracht werden. In Gruppe A (37 Patienten) werden Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Liposarkom oder Leiomyosarkom eingeschlossen, die als erste Chemotherapielinie eine Anthrazyklin-haltige Therapie erhalten haben. In Gruppe B (37 Patienten) werden Patienten eingeschlossen, die ein anderes, nicht operables oder metastasiertes Weichteilsarkom haben und ebenfalls bereits eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie erhalten haben.
Die genauen Ein- und Ausschlusskriterien können dem Prüfplan entnommen werden. Diese Studie wird unverblindet an 10-12 Zentren in Deutschland durchgeführt werden. In beiden Behandlungsgruppen erhalten die Patienten alle drei Wochen Trabectedin 1.5 mg/m2 IV über 24 Stunden für 3 Zyklen (entspricht 9 Wochen). In den folgenden Zyklen erhalten diejenigen Patienten, die nach der Trabectedin Monotherapie-Phase keinen Progress aufweisen, eine Kombinationstherapie aus Nivolumab 240 mg IV (über 30 Minuten), gefolgt von Trabectedin 1.5 mg/m2 IV über 24 Stunden (die Zykluslänge beträgt weiterhin 3 Wochen). Die Anzahl der Behandlungszyklen ist auf insgesamt 16 begrenzt (3 Zyklen Trabectedin Monotherapie gefolgt von bis zu 13 weitere Zyklen Kombinationstherapie aus Nivolumab und Trabectedin). Der genaue Ablauf der Verabreichung der Prüfmedikation und eventuelle Prä- und Begleitmedikationen sind im Prüfplan beschrieben. Der Behandlungserfolg wird auf Basis der „Response Evaluation Criteria in Solid Tumors“ (RECIST Version 1.1) radiologisch bestimmt. Die erste Verlaufskontrolle wird nach 3 Zyklen Monotherapie mit Trabectedin erfolgen, danach erfolgt eine Wiederholung der Bildgebung alle 9 Wochen (± 1 Woche).
Nachdem die Behandlung der ersten 18 Patienten in der Studie abgeschlossen ist, wird eine Zwischenanalyse zur Sicherheit der Patienten durch ein unabhängiges Expertengremium (Independent Data Management Committee, IDMC) durchgeführt, bei welcher die Daten aller Patienten analysiert werden, die mindestens 3 Zyklen Kombinationstherapie erhalten haben. Beim Auftreten relevanter Toxizitäten (siehe Definition der dose-limiting toxicities, DLTs, im Prüfplan) wird die Rekrutierung von Patienten in die Studie vorläufig gestoppt und es wird darüber entschieden, ob die Studie vorzeitig beendet oder nach einer Anpassung des Prüfplans fortgeführt wird. An die Studie ist ein umfangreiches translationales Forschungsprojekt angegliedert, welches Analysen an Tumorgewebeproben und Blutproben der Studienteilnehmer einschließt, sofern diese in die Teilnahme an der Begleitforschung einwilligen. Weitergehende Informationen hierzu finden sich in der Patienteninformation und –einwilligungserklärung zur Begleitforschung.
Wenn die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass eine Kombinationstherapie mit Nivolumab und Trabectedin sicher anzuwenden ist und die Effektivitätsdaten Hinweise auf einen synergistischen Effekt der beiden Medikamente aufzeigen, kann der Therapieansatz in Folgestudien mit größeren Patientenzahlen und randomisierten Studiendesigns weiterverfolgt werden. Perspektivisch könnten damit neue Therapieoptionen für Patienten mit nicht-operablen oder metastasierten Weichteilsarkomen erschlossen werden. Die wissenschaftlichen Begleitprojekte können durch eine Verbesserung unseres Verständnisses für die zugrundliegende Tumorbiologie für die Entwicklung innovativer zukünftiger Therapieansätze genutzt werden.